从上游到下游之药物注射剂研发基本技术要求

2、注射剂/局部用无菌制剂（眼用和耳用制剂）

 注册批三批中的两个批次应至少达到（1）拟定商业化生产规模的10%；或（2）如果每瓶/支的灌装量大于2.0 mL， 则为50 L/批，如果灌装量不超过2.0 mL，则为30 L/批；上述（1）或（2）应选择批量更大的（包装后）。

 申请人申报多种灌装规格（如1 mL、2 mL和3 mL）时，建议批量应至少达到50 L。第三个批次可以低于拟定商业化生产规模的10%，但应至少达到注册批最大批量的25%（包装后）。 

3、特殊注射剂（如脂质体、微球、胶束等）/吸入气雾剂/吸入粉雾剂

 建议注册批生产规模与拟定商业化生产规模一致。在《药物注射剂研发技术指导意见》中规定对特殊类型注射剂，注册批生产规模一般至少是工业生产规模的五分之一或至少生产1000支/瓶，两者中选较大者。对工业生产规模少于1000支/瓶的特殊品种，注册批生产规模应与工业生产规模一致。

 4、透皮贴剂

 注册批三批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%（包装后），或者25,000个制剂单位（每种规格），两者中选更多的。对于骨架型产品，以透皮贴片大小（表面积）来确定不同规格时，建议申报时提交采用三批骨架层生产的贴片研究数据。

 5、乳膏剂/软膏剂/凝胶剂/栓剂

 对于非无菌制剂，注册批三批均应至少达到100 kg或者拟定商业化生产规模的10%，两者中选更多的（包装后）。

6、其他

 对于本文未涉及的其他制剂类型，其仿制药注册批生产规模可参照相关国际通行技术指南执行。对于以下情况，其仿制药注册批生产规模可低于上述要求：

 （1）经国家相关部门确定为用于罕见病治疗的药物制剂；

（2）按国家规定进行管制的药物制剂。 

如有其它特殊原因（商业因素除外）无法满足上述基本要求的，建议申报前与监管机构进行沟通。

 四、质量研究及质量标准的制定和稳定性关键点

应研究注射剂的原料、辅料、包装材料的质量，建立质量标准。对制剂应进行全面的质量研究和稳定性（趋势）研究，在确保无菌、热原/细菌内毒素符合要求基础上，结合具体制剂品种的特点开展针对性的质量研究并制定相关质量标准。注射剂质量研究及质量标准制订的一般要求可参见《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，需要注意的关键点如下：

 1、质量研究内容的确定

 对于注射剂，需要重点关注的研究项目通常包括：pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素/热原、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。

 此外，粉针剂还应检查干燥失重或水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、升压物质、降压物质的检查；若注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查。

 2、方法学研究

 注射剂常规项目通常可采用现行版药典收载的方法，如pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、干燥失重/水分、渗透压、细菌内毒素/热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属。同时还应考虑所研究药品的特殊情况，注意药典方法是否适用，杂质、辅料等是否对试验结果有影响等问题。必要时修订方法以适应所研究药品的需要，但需有相应的试验或文献的依据。若采用与现行版药典不同的方法，则应做详细的方法学研究，明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实所选择方法的可行性。 

与具体品种相关的检测方法，如有关物质检查和含量测定，应参考《化学药物质量控制分析方法验证指导原则》、《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》等相关的技术指导原则，以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则经过详细的方法学验证，确认所选择方法的可行性。

3、质量标准的制定

 （1）项目的确定

 一般而言，注射剂质量标准的主要项目为：药品名称，含量限度、性状、鉴别、pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、重金属、可见异物、装量/装量差异、含量（效价）测定、类别、规格、贮藏、有效期。抗生素类还应包括异常毒性、升压物质、降压物质等项目。此外，应根据研究结果确定是否对抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检测项目。应特别关注质量标准中和产品安全性、有效性相关的项目是否全面。

 （2）限度的确定

现行版药典对注射剂的一些常规检查项的限度已经进行了规定，可以作为参考。与具体品种相关的检测项目，例如有关物质，其限度的确定需要有试验或文献依据，具体要求可参阅《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》等相关的技术指导原则。

 为保证产品的安全性，对于不同类型产品杂质限度合理性评价的考虑如下：

1）对于未在国内外上市的注射剂，杂质限度的确定要基于杂质安全性评价的结果。

 2）对于国外已上市但国内未上市的注射剂及其改剂型产品，杂质限度的确定要基于国外上市产品（关注其来源）的杂质检测结果、质量标准的控制要求，原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得国外上市产品的质量控制信息，则应参照未在国内外上市注射剂的要求，进行相应的安全性研究，为杂质限度的确定提供依据。

 3）对于国内已上市注射剂及其改剂型、改盐产品：必须与上市产品（原则上为原发厂产品）通过质量对比研究确定限度的合理性。原则上，杂质的种类和含量应不多（高）于已上市产品，同时为保证批间产品质量的一致性，注意完善质量标准，例如增加已知杂质、单个杂质的检查要求等。如果研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含量增加，则需筛选原辅料来源，优化产品的处方与制备工艺，将杂质含量降到上市产品规定的质控限度内，以保证注射剂的安全性。如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。如上市产品杂质确定依据不充分，则研制产品应按未在国内外上市注射液的要求进行系统的杂质研究。

 4、稳定性研究

 注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。对于临用前要调配的产品，应研究调配过程及其调配物的稳定性，确保调配、使用过程中药物的安全性、有效性。对注射剂或调配物与给药器具的相容性、给药过程中给药器具对药物的吸附进行研究。

 稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原/辅料的理化性质、注射剂剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。通过不同试验获得的稳定性信息进行系统分析，确定药品的贮藏条件、包材/容器和有效期。

 （1）稳定性研究设计和内容

 1）注射剂稳定性研究的样品批次和规模、包装和放置条件和考察时间点参见《化学药物稳定性研究技术指导原则》，考察项目通常应包括性状、pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量（效价）测定。如果注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。

 2）注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，具体内容参见《化学药物稳定性研究技术指导原则》。此外，对于注射液，还应进行冻融试验，以确保在低温条件下的稳定性。对于需要溶解后使用的注射用粉针剂，还应考察临床使用条件下的稳定性；对采用半透性容器包装的药物制剂，如多层共挤PVC软袋装注射液，加速试验应在40℃±2℃、RH20％±2％的条件下进行。

 （2）稳定性研究结果评价

 1）贮藏条件的确定

 通常应综合影响因素、加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析并确定。

 对于仿制药注射剂，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的贮藏条件确定。由于制备工艺的不同稳定性状况可能不同，但原则上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种。如果仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、提高原/辅料质量等提高仿制药的稳定性。

2）包材/容器的确定

 应选取可作为注射剂包材/容器的材料，进行包材/容器相容性研究，初步确定包材/容器的选择范围；在此基础上，根据影响因素试验结果、加速试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用的包装材料和容器的合理性。需注意的是，应在稳定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。由于容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的保证具有重要作用，故稳定性试验中应增加容器密封性的考察。

 3）有效期的确定

 注射剂的有效期应以长期试验的结果来确定。确定的有效期应不超过所检测数据仍在质量标准规定限度之内的最后一个时间点。

 五、非临床/临床前安全性评价技术要求

 由于注射制剂通常直接、全部入血（包括主药、辅料、杂质等），暴露量和绝对生物利用度高，安全性风险相对较大。因此在剂型选择必要性与合理性得以满足的前提下，其安全性评价是非临床评价的重点。

 （一）未在国内外上市的注射剂

 对于未在国内外上市的注射剂，一般应采用临床拟用的注射途径（如：静脉推注、静脉滴注、肌内注射、皮下注射等）进行全面的毒理研究，包括一般药理、急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、注射剂特殊安全性试验等，注意给药方式与临床拟用方式的一致性，并能反映该药物临床给药方式下的安全性。建议在进行长期毒性试验的同时进行毒代动力学研究。

 （二）由其他给药途径改为注射途径的药物

 由口服等其他给药途径改为注射给药时，由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和/或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。因此在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力学特征明确的前提下，首先应进行注射给药与原给药途径比较的药代动力学研究，根据不同给药途径药代动力学特征的变化情况，结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途径比较的毒理试验（包括毒代动力学试验）。在试验过程中注意考察是否产生了新的毒性靶器官、毒性反应的程度是否增加、是否可恢复及其与给药剂量或暴露量的关系。

 （三）与杂质相关的安全性评价

 未在国内外上市的注射剂的毒理研究样品所包含杂质的种类与含量应不少（低）于临床试验样品或上市产品，研究中应注意考察与杂质相关的毒性反应，为杂质限度的确定提供依据。由于动物与人在毒性反应上可能存在的差异、临床试验样本量的限制，致使在新药申请上市时的安全性数据可能仍然有限，据此制订的杂质限度可能仍不能完全保证产品的安全性，因此应在上市后继续监测不良反应，并对新增不良反应的原因进行分析，如可能与杂质有关，应设法降低杂质含量，或针对杂质进行更深入的毒理研究。

 对于仿制国外或国内已上市品种、或改剂型的注射制剂，如果上市产品的杂质安全性已知，则研制产品的杂质种类和含量应不多（高）于上市产品；如杂质种类和数量多（高）于上市产品，则应首先考虑优化处方与制备工艺，将杂质含量降到规定的质控限度以内。如仍不能达到要求，应对相关杂质进行定性，结合杂质的化学结构提供相关试验（如采用含杂质样品或杂质纯品进行的毒理研究）和/或文献资料，作为杂质限度确定的依据。如果上市产品的杂质安全性未知，则应按未在国内外上市药物的要求进行系统的杂质安全性研究。

 如果缺乏已上市品种所含杂质情况的具体数据，不能确定杂质的种类和含量与已上市品种是否一致时，应对相关杂质进行定性，对于安全性担忧较大者，采用含杂质样品或杂质纯品进行相关的毒理研究，为杂质限度的确定提供依据。

 （四）特殊注射制剂的安全性评价

 某些特殊注射制剂（脂质体、微球、微乳等）的制剂特性可能导致其与普通注射剂型相比，主药的吸收、组织分布、消除等药代动力学发生改变，从而带来毒性性质和程度的变化。因此在普通注射剂型的基础上研制特殊剂型时，首先应进行二者的比较药代动力学研究，根据研究结果确定如何开展进一步的毒理研究。

 （五）注射剂辅料的安全性评价

 注射剂辅料的安全性应有试验和/或文献资料支持。对于新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应通过辅料的相关毒理研究获取辅料本身的安全性信息。

 （六）注射给药特殊安全性试验的关注点

 注射给药特殊安全性试验包括血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血等试验。在进行相关研究和评价时，应重点关注受试药物浓度是否不低于临床拟用浓度，同时注意给药次数、容积、速度等对试验结果的影响。另外，应重视刺激性试验的病理组织学检查和过敏试验阳性对照组的试验结果。

 当注射给药特殊安全性试验中的受试药物出现阳性结果时，建议采用已上市的同类药物作为对照，进一步进行对比研究，根据对比研究的结果和已上市药物的临床应用情况，分析和判断其阳性结果的临床安全性风险和可接受性。 

六、化学药品注射剂临床研究技术要求

 注射剂的临床研究应符合现行《药品注册管理办法》等法规文件的基本要求。在此基础上，应认真分析药物背景信息（如国内外临床研究和应用信息），明确临床研究的目的，并根据研究目的决定后续的临床试验设计方案和实施过程等。

（一）未在国内外上市的注射剂

 应进行系统的上市前临床试验（包括Ⅰ～Ⅲ期），以获取充分的安全性、有效性信息，评估其临床应用的风险/利益比。对于由其他给药途径改为注射给药途径的药物（包括由肌肉注射改为静脉注射等情况），还应当关注与原给药途径药物的比较研究情况，包括人体药代动力学比较研究、适应症定位、剂量和给药方案的探索、安全性等。

 与其他新药的临床研究规律相同，未在国内外上市的注射剂的临床研究应关注以下几个特点：①目的性：此类药物在临床研究开展前，需要根据研究目的制定详细的临床研究计划，通过一系列逐步推进以及相互关联的临床研究达到产品开发的目的。②探索性：此类药物由于没有上市的经验和数据，对于适应症、用法用量、安全性、有效性等各方面均需进行仔细的探索。③系统性：此类药物的临床研究是一个有逻辑、有步骤、分阶段、逐步展开的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。④共性与个性的统一：在系统的临床研究中，既要遵循共同的技术要求和管理要求，又可以根据药物的具体特点采用更加灵活的研究手段，最大程度地规避风险和获得最大的研究效率。

 （二）国外已上市但国内未上市的注射剂

 1、国外已上市，且有系统的临床研究和评价信息

 此类药品临床研究的主要目的在于验证中国人使用该药物的安全性、有效性是否与国外获取的信息一致，其已在国外获准的适应症和用法用量等是否仍然适用于中国人。应根据品种的具体情况，在综合分析临床前研究结果、国外临床资料以及药物种族差异情况后决定临床研究的具体目的和设计。一般应进行人体药代动力学研究和必要的临床试验。

2、国外已上市，但无系统的临床研究和评价信息

此类药品应根据国外已有临床信息（不包括未披露和涉及知识产权保护的信息）的多寡和认知程度，以及药物种族差异的考虑，结合临床前研究基础决定具体的试验目的和试验设计。在完全不能获取国外的任何临床信息的情况下，应按照未在国内外上市药物的临床研究思路和策略进行临床试验，全面系统地探索其在中国人应用的安全有效性。

 （三）国内已上市的注射剂

 1、国内已上市，且可获得系统的临床研究和评价信息

 此类药品的临床研究应根据已有的临床信息，结合临床前研究基础等情况而确定。基于以下前提：①与上市产品适应症、用法用量一致，且上市产品的安全有效性已经得到了充分的验证和认可；②含有与上市产品相同的活性成份（主药量相同），临床给药浓度一致；③处方合理，辅料不会带来安全性的隐患，制剂因素也不会影响药物的体内行为；④对影响产品的安全性因素（例如杂质的种类与数量）进行了充分评估，不存在安全性的隐患。只需通过药学控制即可达到与上市产品具有相同的安全有效性，一般可以免临床研究。如以上任何一个条件不能确定符合相应要求，应视具体情况进行必要的临床试验。

 2、国内已上市，但未能获得系统的临床研究和评价信息

 此类药品应视具体情况（可借鉴已有的、不涉及知识产权保护的临床研究和上市使用信息），决定具体的试验目的和试验设计，进行必要的临床试验以进一步验证其安全有效性。

 如果药物已有较为广泛的临床应用基础，不良反应的发生情况可以接受，临床研究重点关注其有效性的验证。如果药物的临床应用基础较为薄弱，对其安全性的评价也缺乏充分的信息，应参照未在国内外上市药物的临床研究的一般原则，结合现有的临床研究和应用信息，对其安全有效性进行系统研究和评价。

 （四）特殊注射剂

 特殊注射剂是指制剂因素可能影响药物体内药代动力学行为的制剂，例如脂质体、微球、微乳等。

 1、国内未上市的特殊注射剂

 因特殊的注射剂可能导致体内的药代动力学行为较普通剂型发生重大改变，此类药品无论国外上市与否，一般应按照未在国内外上市的药物研发的一般原则进行临床试验，以充分评价其安全有效性。如国内已有普通注射剂上市，应关注二者在药代动力学、耐受性等方面的差别，在此基础上进行系统的临床研究评价特殊注射剂的安全有效性。

 2、国内已上市的特殊注射剂

 一般认为，特殊的注射剂需通过规范的工艺过程和方法进行产品的质量控制。因此，尽管国内已有同类产品上市，此类品种也应结合其临床前研究基础以及上市产品的安全有效性信息，需要进行必要的临床试验来验证其疗效和安全性。

 此类药品首先应进行与上市产品的药代动力学比较研究，如二者药代动力学行为基本一致，可仅进行验证性临床试验以确证其疗效和安全性；反之则应按照未在国内外上市的药物研发的一般原则进行临床试验。

 （五）特殊注射剂生物等效性研究注意点

 截至2018年01月，FDA在其网站中已公布了1412个单项品种的生物等效性指导意见，EMA在其网站中已公布了48个单项品种的生物等效性指导意见。其中FDA 涉及注射剂的指导原则有34个品。

 美国FDA《单项品种的生物等效性指导原则》中对于特殊注射剂均要求仿制药品和参比制剂定性和定量上相同(Q1/Q2一致)，在此基础上推荐的特殊注射剂生物等效性试验方案大概分为3种：以药代动力学为终点的体内生物等效性试验，以药效学为终点的体内生物等效性试验和体外实验。

 对于以药代动力学为终点的体内生物等效性试验特殊注射剂与口服固体制剂的设计类似，大部分为单次给药、双向交叉体内试验设计；由于特殊注射剂在体内发挥药效的时间长、所需清除期时间长，所以很多品种也建议采用单次给药、平行试验设计；特殊注射剂不建议采用部分或完全重复交叉设计体内试验。对于抗肿瘤类药物、抗精神疾病类等注射剂均选择患者进行稳态试验。

 很多特殊注射剂品种需要进行体内和体外试验来证明与参比制剂的等效性。以脂质体类注射剂为例，证明脂质体类药物仿制与参比之间的生物等效性存在两方面的难点。一方面是给药后原料药通常以多种形式（包埋形式、游离形式等）存在于体循环和靶部位，识别与治疗最相关的存在形式是确立生物等效性的关键。另一方面是体循环中的药物浓度水平不一定能反映出靶部位的药物浓度。因此在这些品种的生物等效性指南中，除了基于药代动力学终点的体内生物等效性研究之外，还必须进行包括体外释药研究等理化检测，来确立理化检测指标与靶部位药物浓度及药效作用之间的相关性。

 鉴于特殊注射剂的生物等效性试验与普通口服固体制剂相比，存在试验设计复杂、周期长、难度大、对临床试验机构及分析测试机构要求高等特点，建议在开展已上市注射剂的再评价工作时，重点应先进行仿制药品与参比制剂的处方工艺比较以及深入的质量对比研究，再开展体内试验研究。目前备案的注射剂中还有73个品种没有可以参考的单项品种生物等效性指南，建议可参考FDA网站上相关品种的参比制剂上市时的申报资料中相关内容开展研究。

 七、展望

 希望注射剂研究者能够根据制剂的开发目的和特点，特别是针对特殊制剂的研究，能够开展完善必要的质量研究并制定合理的质量标准，以阐释与注射剂药学、PK/PD及毒理等相关的特点，推进注射剂新药的研发。

 八、参考文献

 [1] 刘倩,陈德俊,王孝艳,余甜,南楠,许鸣镝.国内外特殊注射剂生物等效性指导原则的介绍分析[J].中国临床药理学杂志,2018,34(06):717-724.

[2] 王海学,王庆利,孙涛.化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求[J].中国执业药师,2009,6(05):31-33+53.

[3] 国家食品药品监督管理总局药品审批中心.化学仿制药注册批生产规模的一般性技术要求（试行）.2018.06.22.

[4] 国家食品药品监督管理总局药品审批中心. 化学药品注射剂基本技术要求（试行）.2010.05.10.

[5] 国家食品药品监督管理总局药品审批中心. 药物注射剂研发技术指导原则（征求意见稿）.2018.03.13.

[6] 国家食品药品监督管理总局药品审批中心. 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）.2017.12.22.

[7] 国家食品药品监督管理总局药品审批中心. 注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求.2017.08.14.